Génétique médicale

Le dépistage prénatal non effractif de l’aneuploïdie fœtale par analyse de l’ADN acellulaire, aussi appelé test prénatal non invasif (TPNI), est une méthode non effractive d’analyse de l’ADN fœtal effectuée sur un spécimen de sang maternel. Les cliniques canadiennes offrent le TPNI pour les aneuploïdies communes, les microdélétions et les anomalies des chromosomes sexuels. Le TPNI est un test de dépistage hautement sensible et spécifique, mais non diagnostique. Même dans les populations à risque élevé, on peut obtenir des résultats faux positifs au TPNI. Un counselling génétique, avec test de contrôle par amniocentèse ou analyse des villosités choriales, devraient avoir lieu avant d’utiliser les résultats du TPNI pour orienter la prise en charge de la grossesse.

Il existe trois types de TG-DAC potentiellement pertinents au plan médical : 1) évaluation du risque de maladies multifactorielles courantes (p. ex., diabète, etc.); 2) analyse de mutations ciblées pour des conditions génétiques liées à un gène unique; et 3) séquençage. Certains fabricants de TG-DAC affirment ne pas pouvoir garantir la précision ou la fiabilité de leurs tests. Plusieurs des facteurs de risque et de protection significatifs à l’égard des maladies multifactorielles restent encore à élucider. Cela donne lieu à des interprétations très contradictoires des risques d’un fabricant à l’autre, même lorsque les tests sont utilisés chez un même individu. Pour l’analyse de mutations ciblées et le séquençage, le test spécifique peut ne pas inclure toutes les mutations ou tous les gènes cliniquement pertinents; ce qui peut donner un faux sentiment de sécurité. Certaines changements génétiques qui ne sont que faiblement associées à la maladie risquent d’être rapportés et pourraient causer de l’anxiété ou donner lieu à des tests additionnels superflus. Au moment de prendre des décisions médicales à partir des résultats de tests génétiques, il faut vérifier si ces derniers respectent les recommandations de 2012 du Collège canadien de généticiens médicaux. Tous les TG-DAC ne respectent pas ces recommandations.

C’est l’analyse par micropuce génomique qui est utilisée en première intention chez les sujets atteints d’une déficience intellectuelle ou d’un retard de développement en l’absence d’un syndrome identifiable. En effet, l’analyse par micropuce génomique offre un taux de détection beaucoup plus élevé (15 – 20 %) comparativement au caryotype (3 – 4 %) pour les sujets chez qui elle est cliniquement indiquée. Le caryotype demeure important dans certaines situations cliniques restreintes où l’on soupçonne une anomalie chromosomique numérique ou structurelle spécifique, comme le syndrome de Down.

Le séquençage de l’exome entier (SEE) est un outil puissant pour les sujets chez qui on soupçonne un diagnostic génétique sous-jacent. Toutefois, le SEE accroit la probabilité de découvertes fortuites qui pourraient ou non se révéler cliniquement significatives. En outre, compte tenu de ses limites méthodologiques, le SEE n’est pas toujours le test adéquat à demander puisqu’il ne permet pas de détecter toutes les causes génétiques de maladies (p. ex., il ne détectera pas les anomalies chromosomiques de structure). Les résultats informatifs et non informatifs peuvent entraîner des répercussions psychosociales complexes pour le patient et ses proches, et pourraient nuire à l’assurabilité future. Le counselling génétique favorise une prise de décision éclairée. Compte tenu de la complexité des résultats, le SEE ne devrait être demandé qu’après une séance de counselling auprès d’un professionnel de la santé qualifié.

Le test de dépistage du statut de porteur est principalement utile pendant la période de fécondité afin de déterminer le risque qu’une personne ait un enfant atteint de la maladie pour laquelle le test est envisagé. Le fait de savoir qu’un enfant est porteur d’une condition liée au chromosome X ou autosomique récessive ne modifie généralement rien à ses soins médicaux pédiatriques puisque la plupart des porteurs ne sont pas affectés par ladite maladie. Ainsi, dans la majorité des cas, le dépistage du statut de porteur n’est pas médicalement indiqué chez un enfant. En fait, la réalisation d’un test de dépistage du statut de porteur chez un enfant enfreint son droit à prendre ses propres décisions quant aux tests et pourrait éventuellement nuire à son assurabilité. On pourrait faire exception chez les adolescents qui ont la maturité pour comprendre les implications de ce test de dépistage sur la fonction reproductive après un counselling génétique approprié.

Les tests génomiques rapides pré et post-nataux sont de plus en plus accessibles et peuvent réduire le délai de diagnostic par rapport aux tests standard.Cependant, leur utilisation entraîne souvent un coût supplémentaire et leur utilité et leur coût-efficacité ne sont pas entièrement établis. Avant de procéder à un test dans un délai accéléré, il est essentiel de déterminer les valeurs et les préférences de le(la) patient(e), en particulier en ce qui concerne les décisions potentielles à prendre au cours de la grossesse. Bien que les informations génétiques puissent être utiles à un stade plus précoce de l’évolution de la maladie et que les patientes puissent préférer des résultats rapides, il est particulièrement important de mettre en balance l’augmentation potentielle des coûts et les délais d’exécution des tests génétiques conventionnels lorsque les résultats ne devraient pas avoir d’implications immédiates en termes de prise en charge.

Lorsqu’une condition spécifique est suspectée sur la base de caractéristiques cliniques ou lorsque des critères cliniques sont disponibles, les tests ciblés sont plus appropriés que les tests génomiques ou les tests à panel large.  Les avantages des tests ciblés sont que le(s) gène(s) ou la (les) région(s) chromosomique(s) testé(s) est (sont) bien connu(s) pour être associé(s) à des risques spécifiques, qu’il existe souvent des directives de prise en charge en cas de découverte d’une variation pathogène et qu’il est plus simple de connaître les limites et les avantages spécifiques des tests ciblés. La validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique sont des aspects  importants dans l’évaluation des tests génétiques et sont plus faciles à déterminer pour un test ciblé que pour un test large ou génomique où le phénotype peut ne pas être anticipé, ou le gène peut présenter un risque modéré ou faible. Les tests génomiques ou à panel large augmentent l’anxiété avec un nombre accru de variations de signification incertaine (VUS), augmentent le risque d’interprétation erronée ou d’attribution erronée à un gène ou à une région génomique moins bien compris, et conduisent à une augmentation des coûts de dépistage et de chirurgies inutiles.

Les tests diagnostiques à l’échelle du génome, y compris le séquençage de l’exome entier et des micropuces, sont désormais largement utilisés comme tests de première ligne pour les patients présentant des tableaux cliniques variés.  Bien que ces tests généraux puissent offrir un bon rendement diagnostique, ils présentent également des limites techniques et sont incapables de diagnostiquer de manière fiable certains désordres génétiques spécifiques, notamment l’amyotrophie spinale (SMA), l’hyperplasie surrénalienne congénitale (HCS), la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSHD), les désordres d’empreinte (syndrome de Beckwith-Wiedemann, syndrome de Prader-Willi, syndrome d’Angelman, syndrome de Russel-Silver, etc. ), et les désordres liés à l’expansion des répétitions (syndrome de l’X fragile et désordres associés, maladie de Huntington, dystrophie myotonique, ataxie de Friedreich, ataxie spinocérébelleuse, etc.), entre autres.  Le mécanisme sous-jacent à la maladie doit être pris en compte pour déterminer si un test peut exclure ou confirmer un diagnostic ; si un désordre est considéré comme faisant partie du diagnostic différentiel et ne peut pas être détecté de manière fiable par un test basé sur le génome, un test de diagnostic moléculaire spécifique à la maladie ou au gène est alors nécessaire.  Lorsqu’un test incorrect est demandé, il peut donner un faux sentiment de réassurance en cas de résultat négatif et risque de retarder le diagnostic pour le patient.  En outre, il s’agit potentiellement d’une mauvaise utilisation des ressources.

L’évaluation d’un risque accru de maladie héréditaire devrait être proposée à toutes les personnes qui envisagent une grossesse.  Un conseil génétique en vue d’un éventuel dépistage des porteurs devrait être proposé aux personnes identifiées comme présentant un risque élevé de transmission d’une maladie héréditaire sur la base de leurs antécédents familiaux, de leur origine ethnique ou de leurs antécédents médicaux/obstétricaux. Lorsque le risque a priori est élevé, un test de dépistage des porteurs peut être proposé. Le dépistage élargi des porteurs à l’aide de panels étendus produit peu de paires de porteurs (au maximum 1 % même avec des panels étendus) et n’est donc pas recommandé en tant que test de routine à l’heure actuelle. En outre, l’utilisation de ressources limitées en matière de laboratoire, de clinique et de conseil génétique nécessite une bonne gestion. Étant donné que les preuves sont limitées, le dépistage systématique des porteurs chez tous les individus n’est pas recommandé à l’heure actuelle. Toutefois, cette recommandation pourrait être réexaminée si des preuves d’efficacité et d’efficience sont établies et si des stratégies de mise en œuvre sont proposées.

Le séquençage de l’exome entier (WES) est une méthode de séquençage de nouvelle génération qui inclut les séquences génomiques codant pour les protéines.  Le WES couvre >99% des variations de séquence, et plusieurs études ont démontré que >98% des variations de séquence pertinentes identifiées sur des panels ciblés étaient identifiées par WES. La plupart des laboratoires cliniques utilisent les mêmes méthodes de séquençage pour le WES et les panels.  En conséquence, le rendement diagnostique supplémentaire du séquençage après le WES est probablement faible.

Les désordres du développement intellectuel (DDI) affectent 2,5 % de la population. Les désordres métaboliques héréditaires (DMH) peuvent présenter des DDI et souvent d’autres caractéristiques neurologiques ou systémiques, et certains DMH sont traitables.  Malgré des années de mise en œuvre d’un algorithme de tests biochimiques sur une base de recherche dans une province, le rendement des tests n’a pas augmenté pour les DMH.

La surinvestigation a des effets indésirables importants.  Bien que le coût des tests biochimiques soit peu élevé par rapport à celui des tests moléculaires ou spécialisés, il représente toujours une charge importante pour le système de santé.  Le coût des tests n’est pas le seul élément à prendre en considération, car des ressources humaines importantes sont nécessaires pour le conseil avant le test, la coordination du prélèvement, du transport et de l’analyse des échantillons, l’interprétation des résultats et le suivi.  Plus important encore, les enfants et les familles peuvent subir des prélèvements sanguins et des analyses d’urine supplémentaires, ce qui prolonge l’odyssée diagnostique, car il est souvent nécessaire de répéter les tests en cas de résultat positif ou incertain. Il existe une abondante littérature sur les effets néfastes des faux positifs dans le cadre du dépistage néonatal, mais ces effets sont mis en balance avec le rendement du dépistage néonatal des DMH traitables et avec l’efficacité de l’intervention précoce. Il n’existe pas de données similaires sur les avantages du dépistage des DMH chez tous les enfants avec un DDI.

Il existe des drapeaux rouges bien connus qui suggèrent la présence d’un DMH chez les enfants atteints de DDI et il serait approprié de procéder à des tests métaboliques ciblés dans ces situations (ce que l’on appelle la « déficience intellectuelle plus »).  Il convient également de prendre en considération les patients qui n’ont pas bénéficié d’un dépistage néonatal des DMH.  D’autres tests biochimiques peuvent également s’avérer utiles lorsque les tests moléculaires sont négatifs ou incertains, afin de fournir des preuves fonctionnelles de la pathogénicité.

L’attente vigilante est une politique qui consiste à ne prendre aucune mesure immédiate à l’égard d’une situation ou d’une série d’événements, mais à en suivre attentivement l’évolution. Différents domaines de la médecine ont recours à l’attente vigilante et ont constaté qu’elle n’avait pas un impact sur les résultats pour les patients dans certaines situations. Compte tenu de la plus grande disponibilité, les tests génétiques sont souvent demandés à un stade précoce de la présentation d’un(e) patient(e).  Cependant, les conditions génétiques et notre capacité à les comprendre et à les diagnostiquer évoluent fréquemment au fil du temps. Une investigation précoce peut entraîner une augmentation des coûts en raison de l’application répétée de tests non ciblés, avec une probabilité accrue concomitante de détecter des variations de signification incertaine, ainsi qu’une moins bonne interprétation des résultats pour les rapports reposant sur un phénotypage complet. Lorsque le phénotype est incomplet ou peu clair, et qu’il n’y a pas de signaux d’alarme, notamment une détérioration de l’état du patient, la possibilité d’un changement dans la prise en charge, ou des informations nécessaires pour un conseil en matière de reproduction en temps opportun, l’attente vigilante peut s’avérer appropriée.